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En 1752, Joshua y Naomi Collins, junto con su hijo Barnabas, dejan Liverpool (Inglaterra) para empezar una nueva vida en Estados Unidos. Pero un océano no fue suficiente para escapar de la misteriosa maldición que persigue a la familia. Han pasado 20 años y Barnabas (Johnny Deep) tiene el mundo a sus pies, o al menos la ciudad de Collinsport, Maine. Es dueño de la ciudad, rico, poderoso y un galán... Esto lo lleva a romper el corazón de Angelique Bouchard (Eva Green). Ella es una bruja, en todos los sentidos de la palabra, Angelique lo condena a un destino peor que la muerte, él se convertirá en un vampiro, para posteriormente enterrarlo vivo. Dos siglos después, Barnabas es liberado de su tumba para vivir en un mundo muy diferente al de 1972. Regresa a Collinwood Manor para descubrir que su gran propiedad está en ruinas. Encuentra a los disfuncionales miembros de la familia Collins, cada uno tiene un obscuro secreto. Matriarch Elizabeth Collins Stoddard (Michelle Pfeiffer) ha llamado a la Dra. Julia Hoffman (Helena Bonham Carter) para que ayude a la familia con sus problemas. En la casa también vive Roger Collins (Jonny Lee Miller), hermano menor de Elizabeth, junto con su rebelde adolescente hija Carolyn Stoddard (Chloe Morets); y su precoz hijo de 10 años David Collins (Gulliver McGrath). El misterio no está solo en la familia, también afecta a Willie Loomis, interpretado por Jackie Earle Haley, y a la niñera de David, Victoria Winters, interpretada por Bella Heathcote.