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Veinte años después de la tercera entrega de la saga, John Rambo vive retirado al norte de Tailandia, trabajando en una lancha en el Río Salween. En la cercana frontera entre Tailandia y Birmania, en Myanmar, lleva produciéndose durante 60 años la guerra civil más larga de la historia, entre birmanos y karennis. Pero Rambo, que vive solitario dedicado a la pesca y a la caza de serpientes venenosas que luego vende, abandonó el combate mucho tiempo atrás. Sin embargo todo eso cambiará cuando dos misioneros, Sarah y Michael Bennett, acudan a él debido a que desde el año anterior los birmanos han diseminado minas de tierra por los senderos, haciéndolos extremadamente peligrosos. Le piden que les lleve río arriba para entregar suministros médicos, alimentos y biblias a la población kareni perseguida. Pese a su reticencia inicial, Rambo acepta. Dos semanas después, Rambo se entera por el pastor Arthur Marsh de que los misioneros no han regresado...