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Un año después del ataque en el lago Victoria por pirañas prehistóricas, una campaña de erradicación ha dejado el lago inhabitable por seguridad, y la propia ciudad se ha abandonado en gran medida como resultado de la desecación de su principal fuente de ingresos y turismo.
En un lago cercano, Clayton (Gary Busey) y Mo (Clu Gulager), dos agricultores, caminan en el agua para recuperar el cuerpo de una vaca muerta. Sin embargo varios huevos de pirañas estaban alojados dentro de una cavidad de la vaca y los campesinos son asesinados por el conjunto de voraces peces. Maddy (Danielle Panabaker), una estudiante de biología marina, regresa a casa para el verano en el parque acuático del cual ella es co-propietaria. Ella encuentra horrorizada que el otro co-propietario, su padrastro Chet (David Koechner), planea añadir una sección para adultos con temas para el parque acuático como el "agua con certificación strippers ', y volver a abrirlo como "Big Wet".
Durante una fiesta en el parque acuático a la noche, Maddy se encuentra con varios amigos , incluyendo a su ex-novio policía Kyle (Chris Zylka), y Barry (Matt Bush), que en secreto está enamorado de ella desde el séptimo grado de la escuela. También se encuentra con dos de sus amigos cercanos, Ashley (Meagan Tandy), Shelby (Katrina Bowden) y su novio Josh (Jean-Luc Bilodeau), quienes al anochecer fueron a nadar desnudos al lago, donde una piraña se abre camino dentro de su vagina. Mientras tanto, Ashley y su novio Travis (Paul James Jordan) hacen el amor en su camioneta. Ellos accidentalmente pisan el freno de mano, haciendo que el vehículo se dirija hacia el lago, donde ambos son devorados.
Al día siguiente, Maddy es consolada por Shelby acerca de sus amigos desaparecidos. Mientras estaban sentadas en un muelle, son a la vez atacadas por el enjambre de pirañas. Se las arreglan para matar a una de ellas, y Maddy, Kyle y Barry se dirigen hacia el laboratorio del Dr. Goodman (Christopher Lloyd) para examinarla. Se les informa que las pirañas se pueden mover a través de tuberías de alcantarillado y ríos subterráneos entre los lagos. Sin embargo, los chicos retornan hacia el lago, donde se establece que las pirañas no pueden hacer su camino en los tubos de salida que conectan el lago y el parque acuático. Si bien Shelby y Josh están teniendo relaciones sexuales, la piraña en la vagina de Shelby muerde el pene de Josh, lo que le obliga a cortar el órgano con un cuchillo. Ambos están hospitalizados. Kyle y Chet se revelan como corruptos, que está en secreto del bombeo de agua de un río subterráneo en el parque acuático "Big Wet", el cual se abre al día siguiente. Entre los primeros invitados están Deputy Fallon (Ving Rhames), que sobrevivió a su terrible experiencia anterior con las pirañas, pero perdió sus piernas, y el ex - camarógrafo de Drew Cunningham (Paul Scheer).
Mientras que el dúo intenta superar su miedo al agua después de haber sido atacado hace un año, David Hasselhoff también hace una aparición como salvavidas de celebridad. Tras el descubrimiento de la conexión entre el parque y el río subterráneo, los intentos de Maddy para cerrar el parque acuático, son detenidos por Chet y Kyle. Las pirañas se abren camino a la zona y comienza el ataque, matando a muchos de los socorristas y los asistentes al parque acuático. Deputy Fallon concede una escopeta de prótesis para sus piernas con el fin de salvar a los visitantes, mientras que Hasselhoff, después de rescatar a un niño llamado David, se vuelve satisfecho de que finalmente se ha convertido en un salvavidas real. En medio del caos, Chet es decapitado por un cable de baja colgando después de intentar huir y escapar sin importarle lo sucedido. Barry comienza a drenar los charcos. Sin embargo Maddy, que se dirigía a rescatar a las personas desde el agua, queda atrapada en la succión y es arrastrada hasta el fondo de la piscina. Después de que Kyle se negara a salvarla, Barry, a pesar de no saber nadar, se tira al agua y la lleva a la superficie, donde se dan un beso. Otro empleado, Big Dave, echa gasolina en las tuberías. Termina de fumar marihuana y con el cigarro de marihuana prendido lo echa junto con la gasolina y el agua, causando una explosión la cual mata a la mayoría de las pirañas. Mientras tanto Kyle, quien estaba frustrado de no poder salvar a su novia y al ver que ella se besaba con su rival, es asesinado accidentalmente por una caída de tridente. Las celebraciones se interrumpen. Sin embargo, Maddy toma una llamada telefónica proveniente del Dr. Goodman, quien horrorizado les informa que las pirañas están evolucionando y ahora son capaces de moverse sobre la tierra. La película termina mostrando cómo una piraña se desprende de la piscina y decapita al pequeño niño David, mientras que la grabación y una multitud toma imágenes del cuerpo del niño. En una escena post-créditos, Hasselhoff se está ejecutando en una playa con un tridente, durante lo que es un anuncio para una película llamada "FishHunter".
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