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Cuando un meteorito del espacio exterior golpea a una joven chica de California llamada Susan Murphy y la convierte en un monstruo gigante, ésta es llevada a un complejo secreto del gobierno en donde se encuentra con un grupo de monstruos también encarcelados: el inteligente Dr. Cucaracha, con cabeza de insecto; el machote mitad simio, mitad pez Eslabón; el gelatinoso e indestructible B.O.B.; y una larva de 100 metros llamada Insectosaurio. Como último recurso, bajo la dirección del General WR Monger, en una desesperada petición de la Presidenta, el equipo de Monstruos es llamado a la acción para luchar contra la amenaza extraterrestre y salvar al mundo de la inminente destrucción.