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Tras cumplir una condena de 18 años de prisión a causa del caos desatado en la primera película, Elwood descubre que su inseparable compañero Jake Blues ha muerto, lo mismo que su mentor musical, Curtis. Elwood visita a la hermana Stigmata, que dirige su antiguo orfanato, y ésta pone a su cuidado al joven Buster. Los tiempos han cambiado pero el blues continúa, así que Elwood intentará reorganizar la banda.